国产PD-1首次出海美国上市受阻
国产PD-1首次出海美国上市受阻，FDA最终以14:1选票建议不批准信迪利单抗在美国上市，这让创新药市场迎来了节后的又一颗雷。国产PD-1首次出海美国上市受阻。
国产PD-1首次出海美国上市受阻1
北京时间2月11日凌晨，美国食品药品监督管理局（FDA）召开肿瘤药物咨询委员会 (ODAC)，对国产PD-1信迪利单抗的新药上市申请 (BLA) 进行讨论并投票。5个小时的会议后，咨询委员会得出了14:1的投票结果，14位专家都认为企业需要补充额外的临床试验，以证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。换言之，目前已有的临床试验数据不足以获批。
信迪利单抗是一款PD-1抑制剂，由信达生物（01801.HK）和礼来制药共同开发和商业化。此次向FDA申报的适应症为信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）一线治疗，这项申请主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验数据。
针对信迪利单抗的这场过堂考，15位专家关注的问题主要有3点：第一，临床试验选择的对照组是否合理；第二，ORIENT-11只做了中国人群，是否适用于美国患者；第三，主要研究终点的设计是否合理。
虽然ODAC的会议结果并不能直接等同于FDA对信迪利单抗的最终审批结果，但通常FDA会采用ODAC专家的意见。各方来看，信迪利单抗闯关美国FDA的“首战”很可能失败。
对于投票结果，礼来制药肿瘤事业部总裁Jacob Van Naarden表示遗憾，但仍会和信达一起配合FDA继续完成BLA的相关审评工作。
信达生物在接受经济观察网采访时表示，ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力，虽然大部分专家都觉得需要补一些数据，但是关于做怎样的临床来补数据没有一个统一的认知，接下来礼来与信达将会与FDA去沟通，在获得FDA更多反馈之前，无法对未来的试验进行猜测。
临床试验的争议
礼来的这位总裁还表示，感谢有机会能公开充分地讨论信迪利单抗的注册申请，以及针对单一国家临床研究的监管尺度。
的确，虽然这场会议针对的是信迪利单抗的上市申请，但引起的讨论却是广泛的。英诺湖医药创始人、董事长夏明德评论，这场会议会影响中国生物医药产业将来的临床研究和国际发展战略。
“按照FDA的审评规则，涉及的方面更广更细，如待过审产品的临床研究能否适用于美国人群和美国医疗实践，是否比同类型产品更具临床价值，是否增添参与国际多中心等问题。” 夏明德认为，本土企业在新药研发中将会逐渐适应FDA的与时俱进的审评政策。
公开资料显示，信迪利单抗的这项BLA申请于2021年3月份向FDA递交，FDA在2021年5月受理了这项申请。
ORIENT-11是一项随机、双盲、III期对照临床研究，主要研究终点是由独立影像学评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。
ORIENT-11研究共入组397例受试者，按照2:1随机入组，分别接受信迪利单抗注射液200mg或安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗，每3周给药1次，完成4个周期治疗后，进入信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持阶段，治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至信迪利单抗单药治疗。
咨询委员会的专家认为，ORIENT-11仅在中国进行，而非全球多中心临床，并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性，接受此类研究与行业范围内对临床试验公平性、多样性的承诺存在冲突。
FDA也在会前文件中指出，使用来自单一国家试验的外国数据进行药物申请的做法，“偏离了几十年来（多区域临床试验）作为药物开发的一贯方法”。
此外，美国批准NSCLC新药基本都以OS终点为主，ORIENT-11的主要研究终点是PFS。对此，FDA认为ORIENT-11“在没有FDA咨询或监督的情况下，使用不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）”开展。
除此之外，根据FDA整理出来的时间轴顺序，ORIENT-11于2018年8月23日启动，9月完成首例患者给药，而默沙东的K药联合化疗在2018年8月20日已获批用于治疗非鳞状NSCLC。
也就是说，ORIENT-11正式启动时，NSCLC的临床一线疗法已经从化疗变为免疫治疗+化疗联合治疗，但ORIENT-11的对照组还是化疗。
FDA方面表示，如果信达生物/礼来前期和FDA有沟通，FDA会就临床试验的对照组和主要终点给出适当建议。
值得注意的是，礼来方面曾在一个电话会议上透露这次的申请可能有一个“颠覆性定价策略”，希望能以价格优势让美国患者获益。
但FDA强调，审评不会考虑药品定价，成本和药品定价也不应该作为ODAC会议的讨论主题。
国产PD-1出海
国产新药的出海总是受人关注。
2019年11月，百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼（zanubrutinib）被FDA批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这是首个在美获批上市的中国国产抗癌创新药，打破了国内抗癌药“只进不出”的局面。可以说，当时整个医药行业都为之振奋。
但这次关于信迪利单抗的会议结果，却让业内开始考虑，Orient-11试验仅在中国进行，FDA未来在审评时是否会认可仅仅包含中国数据的临床研究？是否会提高对中国新药的审评门槛？
2019年，FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur在当年的美国癌症研究协会（AACR）会议上曾鼓励中国公司通过在中国复制国外试验，以较低的成本为美国PD-1/L1领域带来竞争。当时，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1开发商的高定价。
如今，国产PD-1经历几轮医保谈判，年治疗费已经降至10万元以内。激烈竞争之余，也都纷纷寻求海外合作，将大中华区以外的全部/部分开发和商业化权益转给海外药厂。
除了信达生物和礼来制药就信迪利单抗达成的合作，百济神州（688235.SH/06160.HK）和诺华也合作开发tislelizumab（替雷利珠单抗），Coherus Biosciences与君实生物（688180.SH/01877.HK）合作开发toripalimab（特瑞普利单抗）。
出海方面，除了信达生物，君实生物、百济神州、康方生物也都已经向FDA递交了上市申请。
从临床研究的多样性来看，君实生物特瑞普利单抗鼻咽癌一线、二线及以上用的是POLARIS-02和JUPITER-02两项研究数据，后者是国际多中心III期数据；而百济神州申报的食管鳞状细胞癌适应症是基于全球三期临床试验，近40%患者在中国以外招募。
对于这次并不乐观的会议结果，信达生物总裁刘勇军表示，ORIENT-11试验结果数据展示了信迪利单抗的综合获益大于风险。FDA没有任何对于信迪利单抗安全性问题的质疑。虽然对投票结果感到遗憾，但仍将与礼来共同配合FDA继续完成BLA申请的相关审评工作。
国产PD-1首次出海美国上市受阻2
占国产PD-1市场25％份额的信达生物抗癌明星药在美国上市受挫后，拥挤的PD-1赛道会越来越内卷吗？
2月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）对信迪利单抗关于治疗一线非鳞非小细胞肺癌的新药申请召开肿瘤药物咨询委员会，最终以14:1选票建议不批准信迪利单抗在美国上市，这让创新药市场迎来了节后的又一颗雷。
二级市场上，投资者对FDA的评审结果比较失望，信达生物股价今日承压，最终报31.6港元/股，跌幅7.47，其盘中一度跌超11％。
面对市场热议，信达生物今日也发布公告进行了回应。公告表示，信迪利单抗注射液在美国的新药上市申请主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验资料进行的。委员会投票建议需要在获批前补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。
信迪利单抗是一款创新PD-1抑制剂，由本公司与礼来制药公司共同开发和商业化。信达生物和礼来制药将继续与FDA配合完成新药上市申请的审评工作。
此次在FDA受挫，对信达生物影响到底多大？根据2020年年报，信达生物的收入结构中，信迪利单抗为其目前的核心重磅产品，2020年收入规模为22.9亿元，占其收入的比重约为六成。
除了信迪利单抗外，截至2020年底，信达生物共有三款生物类似药上市，分别为：达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）、达伯华（利妥昔单抗生物类似药）、苏立信（阿达木单抗生物类似药）。而这三款药收入合计仅为0.78亿元。
拥挤的PD-1赛道
让业内遗憾之处在于，这是国产PD-1肿瘤药首次“闯关”FDA，结果却没有成功，那么赛道内其他企业要如何开辟市场？
首先，我们需要了解下PD-1市场当前的国内外发展状况。根据统计数据，全球有154个PD-1在研企业，其中，85个由中国企业研发或合作开发，占全球的55％，可以说，中国是PD-1竞争最激烈的地区一点也不为过。
不过，PD-1赛道上市的药品还在增加。2021年，康方生物和正大天晴携手研发的PD-1、誉衡药业和药明生物的PD-1也分别获批，目前国产获批上市的PD-1单抗已达6款，预计未来三年，国内上市的PD-1单抗可能多达15个。
为什么会有如此多的企业相中这道“同题作文”，这还要从百时美施贵宝的“O药”和默沙东的“K药”说起，这两款药品作为创新药的代表作，一度被视为是印钞机。仅2019年，这两款药在全球的销售额就高达80亿美元和111亿美元，这两款药也于2018年在中国上市。
随后，中国市场也掀起了创新潮。2018年底至2019年初，国产PD-1单抗出现了三个参与者，分别是君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，这三款药相继上市，当时，信达生物的信迪利单抗获批的.第一个适应症是复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
这些药品最初在中国上市后，价格远低于O药和K药，其中，信达生物的信迪利单抗为15.98万元，比O药和K药便宜了近一半。不过，即便信达生物的信迪利单抗成功在国内上市了，2018年也登陆了港交所，但是其当年亏损高达58亿元，经调整后的额净亏损达14.8亿元。
信达的创新之困
抢占先机的信达生物在接下来的赛道竞争中却陷入了一轮又一轮的价格战。当赛道的竞争者越来越多时，为了进一步抢占市场，信达生物在2019年进入国家医保目录谈判，信迪利单抗从原来的单支7838元，降为2843元，降价幅度达到64％。
然而，信达生物的好日子并未到来。到了2020年，共有四款PD-1产品被纳入医保目录，除信达生物的信迪利单抗外，君实的特瑞普利降价至906.08元/支，恒瑞的卡瑞利珠降至2928元/支，百济的普雷利珠降至2180元/支。
在价格战影响下，信达生物的盈利能力一直很弱。数据显示，2016年至2020年累计亏损达98.5亿元，加上2021年上半年的11.75亿元，信达生物累计亏损超110亿元。无奈之下，为了拓展市场，信达生物走向海外。
从二级市场看，信达生物似乎也并未给投资者股价带来多少收获。去年初其股价一度冲高至107.1港元/股，之后一路回调，截至2021年12月底，信达生物股价已腰斩至45港元/股附近，市值蒸发超700亿元。而今年以来，其股价依然在走下坡路。
记者注意到，信达公司在最新的公告中强调，虽然被拒，但FDA此次没有任何对于信迪利单抗的安全性和有效性问题的质疑。
那么，PD-1药效到底如何？有科研专家在接受本报记者采访时分析道，“抗体药现在生产成本其实很低，但是不少公司的报价依然很贵。”该专家认为，就药效方面来看，PD-1药其实应该被淘汰了，治疗效果并不理想，且存在将患者死马当活马医的情况。
国产PD-1首次出海美国上市受阻3
2月11日一早，信达生物发布公告披露自家PD-1药物出海受挫。
美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验，以消除目前产品“临床试验无国际多中心临床研究、无头对头试验”两大不足。
公告显示，根据委员会投票建议，信迪利单抗需要证明在美国人群和美国医疗实践中的适用性，但提示“ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力”。此前，公司公布的FDA作出决议的目标日期是今年3月。
《每日经济新闻》记者梳理发现，目前，君实生物（688180，SH）、百济神州（06160，HK）、康方生物（09926，HK）等国产PD-1企业也已向FDA递交上市申请，虽然均基于国际多中心临床试验向FDA提出上市申请，但对照组分别为化疗、安慰剂等。
在美国对PD-1单抗审批收紧的背景下，头对头实验（以临床上已经使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验）的缺失仍可能成为出海阻碍。
建议继续做头对头实验
信迪利单抗是一款创新PD-1抑制剂，由信达生物与礼来共同开发和商业化。
信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受体配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。
信达生物的公告显示，该药物此次在美国申报上市的适应症为信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（“nsqNSCLC”）一线治疗，主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验资料。
据悉，ODAC就已上市和临床中的肿瘤药品，为FDA提供独立的专业性意见。FDA在新药审批过程中将采纳ODAC的投票意见，但ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力。
因此，作为首次直面ODAC、闯关FDA的国产PD-1肿瘤药物，信迪利单抗在2月10日晚间面对的ODAC审评会议结果备受业界和投资者关注。
然而事与愿违，最终ODAC会议以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验，这也意味着信迪利单抗在美国的上市申请暂时遇挫。
据了解，ODAC提出异议的主要原因则是，信迪利单抗所基于的ORIENT-11三期临床仅在中国进行而非国际多中心临床研究（MRCT），不符合临床试验人群的多样性原则。此外，该临床试验以无进展生存期（PFS）为临床终点，FDA则认为应当以总生存期（OS）为临床终点，且应该把已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验。
值得注意的是，尽管信达生物认为“ORIENT-11是一项高质量、高标准、由经验丰富的临床研究者参与的符合全球认证GCP要求的中国临床试验”，“展示了信迪利单抗良好的风险获益关系”，并且FDA也没有对信迪利单抗的安全性和有效性提出质疑，但此次遇挫仍反映出全球多中心临床试验的重要性，以及FDA对于药物在美国人群和美国医疗实践中适用性的关注。
事实上，由于美国FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur在近日发表文章，再次强调了利用单一国家临床数据的上市申请存在问题的观点，透露出美国对PD-1单抗审批收紧的信号，业界对信达生物PD-1药物闯关的挫折早有预测。
二级市场上，2月11日，信达生物股价盘中重挫12%，截至收盘下跌7.47%至31.6港元，较2021年12月9日高点68港元已下跌54%。
出海厂商将普遍面临压力
尽管最终折戟ODAC，但据《每日经济新闻》记者梳理，除信达生物外，君实生物、百济神州、恒瑞医药等国产PD-1企业也已向FDA递交上市申请，国产PD-1闯关FDA之路仍在继续。
其中，君实生物是国内首家向FDA提交PD-1上市申请的国产创新药企，于2021年3月向FDA滚动提交了PD-1用于治疗复发或转移性鼻咽癌（npc）的上市申请。
在君实生物今年1月的投资者关系活动上，公司表示针对特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗，以及单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的两项适应症，FDA的生物制品许可申请（BLA）审评正在如期进行，拟定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期为今年4月。
君实生物此前披露，上述BLA主要基于两项研究的数据结果，分别是一项多中心、开放标签、II期关键注册临床研究，一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的III期关键注册临床研究。
百济神州则是全球化较彻底的一家。根据内部人士提供给记者的资料，其PD-1抗体替雷利珠单抗从进入临床阶段之初即采取全球化开发策略，目前共有11项全球关键性临床研究正在展开。
而基于一项全球III期临床试验的研究结果，对比研究者选择的化疗，用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者二线治疗的有效性和安全性，公司已向美国FDA递交新药上市申请。
此外，恒瑞医药的PD-1卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症冲击FDA同样基于国际多中心Ⅲ期研究。值得一提的是，这也是公司首个国际多中心Ⅲ期临床研究。基于此研究，卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症于2021年4月获得FDA孤儿药资格，FDA的BLA/NDA（新药申请）递交前的准备工作也已经启动。
总的来看，上述几家国产PD-1厂商均基于国际多中心临床试验向FDA提出上市申请，全球化成色较信达生物更高，但其对照组分别为化疗、安慰剂等，鲜少以“已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验”。在美国对PD-1单抗审批收紧的背景下，这些问题可能成为出海阻碍。
对于信达生物此次遇挫，有投资界人士表示，不仅对国产PD-1，对国内创新药物的出海均构成损伤，比起业界认为的“利空出尽”，更像是“利空实锤”。此前，全球多中心临床试验和头对头试验一直都是国内创新药出海的审批标准，但是大多数国内药企的临床试验质量和资本实力都无法支撑两项条件，所以导致出海失败。
“在现在这种市场环境下，（影响）比较不好。”该人士说。
此外，目前在美国市场获批上市的PD-1产品已有多款，其中还包括K药和O药等重磅产品。这意味着，国产PD-1出海的适应症，以及产品获批后合作方的销售能力都尤为重要。是扎进红海市场挣扎，还是差异化另辟蹊径，将是上市速度之外，决定国产PD-1出海成败的看点。
